Tου Χρήστου Σπ. Μπαρτσόκα*
Προσφάτως προσδίδεται μεγάλη έμφαση στα Σπάνια Νοσήματα σε διεθνές , μάλιστα, επίπεδο. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση και στις περισσότερες άλλες χώρες, ένα νόσημα θεωρείται σπάνιο αν οι πάσχοντες είναι λιγότεροι των 5 ανά 10.000. Μέχρι στιγμής έχουν αναγνωρισθεί 7-8.000 σπάνια νοσήματα, το 80% των οποίων θεωρούνται γενετικής αιτιολογίας. Δυστυχώς το 30% των πασχόντων καταλήγουν πριν από τον 12ο μήνα ζωής. Ένας πρόσφατος, κατά προσέγγιση, υπολογισμός διαπιστώνει ότι ένα στα δεκαπέντε άτομα παγκοσμίως, θα μπορούσε να προσβληθεί από μια σπάνια (΄΄ορφανή΄΄) νόσο, δηλαδή 400 εκατομμύρια άνθρωποι, εκ των οποίων 30 εκατομμύρια στην Ευρώπη και 25 εκατομμύρια στις ΗΠΑ. Πρέπει να σημειωθεί, ότι τα σπάνια νοσήματα είναι κατά κανόνα σοβαρά και χρόνια και δύνανται να απειλήσουν και τη ζωή ακόμη!

Σημαντική προσοχή εστιάζεται κατά τις πρόσφατες δεκαετίες στην προώθηση της έρευνας, αλλά και στην ανάπτυξη ιατρικών προϊόντων για τα σπάνια νοσήματα. Καθιερώνονται ερευνητικά προγράμματα και διεθνή δίκτυα για την κατανόηση και την ακριβή διάγνωση των σπανίων νόσων. Με πρωτοβουλία της Ευρωπαϊκής Επιτροπής και των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ ιδρύθηκε το Διεθνές Ερευνητικό Consortium Σπανίων Νόσων (IRDIRC) το 2011, προκειμένου να υποστηρίξει την παγκόσμια συνεργασία στην έρευνα. Βεβαίως, υπάρχουν προβλήματα λόγω του μικρού αριθμού πασχόντων και τις δυσχέρειες προσεγγίσεως ευρέως γεωγραφικά διεσπαρμένων σπάνιων περιπτώσεων, την έλλειψη επικυρωμένων βιοδεικτών και της περιορισμένης κλινικής εμπειρίας και των κέντρων αναφοράς.
Υφίστανται πολλές ευκαιρίες στους κόλπους της Ευρωπαϊκής Ένωσης να δημιουργηθούν επιτυχημένα προγράμματα και δίκτυα για τα σπάνια νοσήματα.

Πλέον σημαντικά είναι:

1. Να στελεχωθούν τα δίκτυα αριστείας, που εστιάζονται σε ερευνητικά υποστρώματα, και να διευρυνθούν οι παροχές πληροφοριών σε κέντρα αριστείας στις χώρες της Ε.Ε.
2. Να προχωρήσουν πρωτοβουλίες εστιαζόμενες στην κατάταξη των σπανίων νόσων,
3. Να προωθηθεί η βασική έρευνα για την εξέλιξη των νοσημάτων αυτών προκειμένου να κατανοηθούν οι παθογενετικοί μηχανισμοί,
4. Κίνητρα για την ανάπτυξη θεραπευτικών μεθόδων (π.χ. χρηματοδότηση κλινικών μελετών) και
5. Εκτίμηση μεθόδων προσαρμοσμένων σε μικρούς ή πολύ μικρούς πληθυσμούς ασθενών.

Με τα παραπάνω αναφερθέντα στοιχεία εντύπωση προξενεί και ο αριθμός των μορφών σακχαρώδους διαβήτη, που εντάσσονται στα σπάνια νοσήματα. Πολλά αναγνωρίστηκαν πολύ πρόσφατα λόγω του φαινοτύπου τους, σε άλλα μάλιστα έχει διαπιστωθεί η γονιδιακή αιτιολογία, αλλά σε πολλά παραμένουν αδιευκρίνιστοι οι παθογενετικοί μηχανισμοί. Η εξέλιξη της νόσου, αλλά και η θεραπευτική αντιμετώπιση της, απαιτούν έρευνα, πολλές φορές δυσχερή λόγω του μικρού αριθμού των πασχόντων.

Σπάνιες μορφές διαβήτη

Αναφέρονται κατωτέρω μερικές από τις σπάνιες μορφές μονογονιδιακού σακχαρώδους διαβήτη: Η συχνότητα των μορφών αυτών διαβήτη, που είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεως ενός γονιδίου υπολογίζονται σε 1-5% του συνόλου των περιπτώσεων διαβήτη σε νεαρά άτομα. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο μονογονιδιακός σακχαρώδης διαβήτης κληρονομείται, λόγω μεταβιβάσεως της γονιδιακής μετάλλαξης από τον γονέα: Σε άλλες περιπτώσεις η γονιδιακή μετάλλαξη αναπτύσσεται τυχαία. Στις περισσότερες περιπτώσεις μονογονιδιακού διαβήτη φαίνεται να μειώνεται η ικανότητα του οργανισμού να παράγει ινσουλίνη. Οι κυριότερες γνωστές μορφές μονογονιδιακού διαβήτη είναι: ο νεογνικός σακχαρώδης διαβήτης (NDM) και ο MODY (maturity-onset diabetes of the young). Ως σπανιότερες μορφές διαβήτη απαντώνται τα σύνδρομα Wolfram, Wolcott-Rallison, Alstrom, Berardinelli-Seip , Λεπρεκωνισμού, κ.ά.

O Νεογνικός σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί μονογονιδιακή μορφή διαβήτη, η οποία εμφανίζεται στους πρώτους 6 μήνες ζωής. Επειδή παρουσιάζεται ως μία περίπτωση ανά 300.000 γεννήσεις, θεωρείται σπάνια μορφή. Τα πάσχοντα βρέφη δεν παράγουν επαρκείς ποσότητες ινσουλίνης, που έχει ως συνέπεια υπεργλυκαιμία. Συχνά η διάγνωσή του συγχέεται με τον Τύπο 1 διαβήτη, ο οποίος όμως εμφανίζεται συνήθως μετά τον 6ο μήνα ζωής. Στις μισές περίπου περιπτώσεις ο νεογνικός διαβήτης είναι ισόβιος και χαρακτηρίζεται ως μόνιμος νεογνικός διαβήτης (PNDM). Στις υπόλοιπες περιπτώσεις νεογνικού διαβήτη η κατάσταση είναι μεταβατική , υποχωρεί κατά τη βρεφική ηλικία, αλλά δύναται να επανεμφανιστεί αργότερα. Η μορφή αυτή αποκαλείται μεταβατικός (transient) νεογνικός διαβήτης (TNDM). Και οι δύο μορφές κληρονομούνται κατά τον αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα, αλλά ενίοτε παρατηρούνται νέες μεταλλάξεις. Έχουν μάλιστα αναγνωρισθεί τα γονίδια στα οποία επέρχονται οι υπεύθυνες για νεογνικό διαβήτη μεταλλάξεις, που είναι τα KCNJ11, ABCC8 και ZAC/HYMAI. Πλην του τελευταίου που αρχικά απαιτεί ινσουλινοθεραπεία και στη συνέχεια διατροφικές παρεμβάσεις και άσκηση, όλα τα άλλα αντιμετωπίζονται με σουλφονυλουρίες. Ινσουλίνη είναι απαραίτητη για την μορφή μεταβατικού νεογνικού διαβήτη, που οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου HNF1B.
Ο MODY (maturity – onset diabetes of the young) αποτελεί μονογονιδιακή μορφή διαβήτη που συνήθως παρουσιάζεται στην εφηβική ηλικία. Υπάρχουν και περιπτώσεις που παρέμεινε αδιάγνωστος μέχρι προχωρημένες ηλικίες. Στον MODY έχουν διαπιστωθεί αρκετές γονιδιακές μεταλλάξεις , οι οποίες περιορίζουν την ικανότητα του παγκρέατος να παράγει ινσουλίνη. Δυστυχώς η διαδικασία αυτή οδηγεί σε υπεργλυκαιμία, χαρακτηριστική του σακχαρώδους διαβήτη και με κίνδυνο για βλάβες στους οφθαλμούς, τους νεφρούς, τα νεύρα και τα αιμοφόρα αγγεία. Οι περιπτώσεις MODY αντιστοιχούν περίπου σε 1 έως 5% όλων των περιπτώσεων διαβήτη. Χαρακτηριστική είναι η ύπαρξη της νόσου σε πολλά άτομα της οικογένειας μεταβιβαζόμενη διαδοχικά από γενεά σε γενεά, κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα.
Τα άτομα που πάσχουν από MODY μπορεί να είναι ασυμπτωματικά ή να εμφανίζουν υπεργλυκαιμία σε τυχαίες εργαστηριακές εξετάσεις. Τα άτομα με MODY γενικά δεν είναι υπέρβαρα και δεν εμφανίζουν παράγοντες κινδύνου για Τύπο 2 Διαβήτη, όπως υπερλιπιδαιμία ή υπέρταση.
Σε αντίθεση με τα άτομα που πάσχουν από Τύπο 1 Διαβήτη και αντιμετωπίζονται αποκλειστικά με ινσουλίνη, οι πάσχοντες με MODY συχνά θεραπεύονται με φάρμακα χορηγούμενα από το στόμα. Φυσικά, η θεραπευτική αντιμετώπιση εξαρτάται από το είδος της γενετικής μετάλλαξης που προκάλεσε την εμφάνιση του MODY. Έτσι, ο MODY 1 οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου HNF4A (ηπατοκυτταρικός πυρηνικός παράγων 4α), ο MODY 2, πολύ συχνότερος, σε μετάλλαξη του γονιδίου της γλυκοκινάσης ( GCK) μπορεί δε να εμφανισθεί και στη βρεφική ηλικία, ο MODY 3 και συχνότερος οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου TCF1 (ηπατοπυρηνικού παράγοντος 1α) , o MODY 4 προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο IDF1 ή IDX1, ο MODY 5 στο γονίδιο TCF2 (ηπατικό πυρηνικό παράγοντα 1β (ή HNF1B), και ο MODY 6 σε βλάβη του γονιδίου BETA2 ή NeuroD1 (παράγοντα 1 νευρογενούς διαφοροποιήσεως).
Στις σπάνιες μορφές σακχαρώδους διαβήτη συμπεριλαμβάνεται και το σύνδρομο Wolfram, με συχνότητα εμφάνισης 1-9 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο γεννήσεων. Το σύνδρομο Wolfram είναι γνωστό και ως DIDMOAD, μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από Τύπο 1 Διαβήτη, άποιο διαβήτη, νευροαισθητηριακή κώφωση, αμφοτερόπλευρη οπτική ατροφία και νευρολογικές εκδηλώσεις. Μπορεί να συνυπάρχουν προβλήματα, όπως ατονία του ουροποιητικού συστήματος, αταξία, περιφερική νευροπάθεια, ψυχιατρικές εκδηλώσεις και σπασμοί.
Το σύνδρομο Wolfram εμφανίζεται κατά την πρώτη δεκαετία ζωής και χαρακτηρίζεται από σακχαρώδη διαβήτη στις 91% των περιπτώσεων, οπτική ατροφία στις 87%. Η οπτική οξύτητα εμφανίζει προοδευτική μείωση μέσα σε μια οκταετία.
Έχουν διαπιστωθεί δύο παθολογικά γονίδια, το WFS1,που κωδικοποιεί τη βολφραμίνη, πρωτεΐνη που εντοπίζεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο, που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση του ασβεστίου. Η μετάλλαξη αυτή αφορά τις περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου Wolfram. Το άλλο γονίδιο, σε μετάλλαξη του οποίου οφείλεται το σύνδρομο Wolfram 2, η σπανιότερη μορφή του συνδρόμου ,είναι το CISD2. Εντοπίζεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο και τα μιτοχόνδρια και φαίνεται ότι συντηρεί τη μιτοχονδριακή λειτουργία.
Τα κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση του σπάνιου συνδρόμου Wolfram είναι νεανικός διαβήτης, και οπτική ατροφία, οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου Wolfram ή σακχαρώδους διαβήτη. Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου δείχνει γενικευμένη ατροφία εγκεφάλου, ιδίως της παρεγκεφαλίδας, και της γέφυρας. Η οπίσθια υπόφυση δε σκιαγραφείται.
Η κληρονομική μεταβίβαση είναι κατά την αυτοσωματική υπολειπομένη μορφή. Είναι δυνατή η αναγνώριση των φορέων με γονιδιακό έλεγχο και φυσικά είναι εφικτή η προγεννητική διάγνωση.
Η ρύθμιση των πασχόντων απαιτεί τις καθημερινές ενέσεις ινσουλίνης και προσεγμένη διατροφή. Τουλάχιστον άπαξ ετησίως πρέπει να ελέγχονται οι πάσχοντες με τον συνήθη έλεγχο για σακχαρώδη διαβήτη, οφθαλμολογικά, ουροδυναμικά, και για νεφροπάθεια.
Η μελέτη των σπάνιων νοσημάτων, όσο σπάνια και να είναι, αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών, στοιχείο απαραίτητο για την ανακάλυψη νέων θεραπευτικών μεθόδων – προσεγγίσεων και φαρμάκων.
Παρουσιάσθηκαν συνοπτικά εδώ μερικά από τα σπάνια, «ορφανά» όπως χαρακτηρίζονται νοσήματα της ομάδος του σακχαρώδους διαβήτη. Υπάρχουν και άλλα εξ ίσου σπάνια ή και σπανιότερα. Οι γιατροί, ιδίως οι παιδίατροι, πρέπει να τα έχουν υπόψη τους στη διαφορική διάγνωση κάθε περιπτώσεως σακχαρώδους διαβήτη, που δεν φαίνεται να πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια και να προχωρούν στον απαραίτητο εργαστηριακό έλεγχο, δεδομένου ότι σε ορισμένες περιπτώσεις η ινσουλινοθεραπεία δεν αποτελεί κανόνα.

* Ο κ. Μπαρτσόκας είναι Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής – Σύμβουλος Ανάπτυξης Παιδιατρικής Κλινικής του Ιατρικού Κέντρου Αθηνών
e-mail: cbartsocas@nurs.uoa.gr